Trattamento con ozono per la stanchezza cronica nei pazienti con malattia da coronavirus di lunga durata: una prospettiva basata sull'evidenza clinica

Persistent COVID-19

 La sindrome da malattia post-acuta da coronavirus 2019 (COVID-19) persistente, o COVID lungo, si riferisce a una condizione caratterizzata da sintomi prolungati che si estendono oltre la fase acuta dell'infezione da sindrome respiratoria acuta grave da coronavirus 2 (SARS-CoV-2), in alcuni casi manifestandosi settimane o mesi dopo la prima infezione 1.

Per quanto riguarda l'epidemiologia, si stima che circa il 10-20% degli individui infetti

da COVID-19, indipendentemente dalla gravità, soffra di questa condizione.

Sebbene non vi siano dati attendibili su predisposizioni genetiche o epigenetiche o

su predisposizioni che possano determinare una maggiore probabilità di contrarla, il COVID lungo è una condizione clinica più presente nelle donne di mezza età e in quei pazienti che hanno manifestato più sintomi nella prima settimana di infezione 1,2.

Gli esatti meccanismi patofisiologici rimangono poco chiari; Tuttavia, alcuni autori suggeriscono che il rilascio eccessivo e prolungato di citochine proinfiammatorie

dopo l'infezione da COVID-19 promuova sintomi molto eterogenei a causa di una successiva e progressiva disregolazione immunitaria.

Questo aspetto era già stato osservato e proposto in altre patologie immunoinfiammatorie che possono essere scatenate da un'infezione virale, infatti il ​​COVID-19 è noto per presentare meccanismi patofisiologici simili ad altre condizioni come la sindrome da stanchezza cronica/encefalomielite mialgica o la fibromialgia 3,4.

Studi recenti hanno inoltre dimostrato che il COVID-19 è uno dei pochi virus in grado di attraversare la barriera emato-encefalica e di depositarsi nel sistema nervoso centrale,

generando un effetto neurotossico a lungo termine che innesca risposte sistemiche, incluso il coinvolgimento del sistema neuromuscolare, che potrebbero portare alla stanchezza cronica associata a questa patologia.

Livelli esagerati di infiammazione sistemica (“tempesta di citochine”) possono anche sensibilizzare le cellule gliali, aumentando il rischio di manifestazioni neurologiche

come encefalite e ictus 3.

L'ipercoagulabilità e gli eventi cardioembolici, conseguenti a lesioni cardiache correlate al virus, sono manifestazioni che potrebbero portare a un aumento

dell'incidenza di ictus e altre malattie neurologiche a seguito dell'infezione da COVID-19. Anche il danno ossidativo è stato proposto come un elemento persistente in

questi pazienti; tuttavia, non è stato ancora possibile determinare in che misura questo possa essere innescato in ritardo 4.

Dal punto di vista sintomatologico, come accennato in precedenza, i pazienti manifestano

sintomi molto eterogenei che vanno da mialgia, annebbiamento mentale, dispnea, palpitazioni e alterazioni neurocognitive ad alterazioni dermatologiche, e soprattutto

affaticamento cronico, che è il sintomo più frequentemente descritto negli oltre 400 milioni di persone colpite.

Oltre alla stanchezza cronica,

sono piuttosto frequenti anche i sintomi psicologici, con aspetti come ansia e depressione (30-40%) che scatenano insonnia e sintomi ossessivo-compulsivi,

tutti molto comuni nei pazienti affetti da fibromialgia. I sintomi clinici e i meccanismi fisiopatologici associati al COVID-19 persistente segnano un dualismo con

la fibromialgia che vale la pena approfondire 4,5.

Dal punto di vista del trattamento clinico, esistono diversi suggerimenti e raccomandazioni sul monitoraggio dei sintomi principali, ma non esiste un trattamento definitivo e gli studi clinici pubblicati finora sono orientati verso approcci clinici

multidisciplinari.

Questa condizione clinica pone, da un lato, un problema medico-sociale

e, dall'altro, una sfida terapeutica, poiché i trattamenti attuali sono insufficienti e le

alterazioni cliniche associate a questa condizione deteriorano significativamente la qualità della vita delle persone colpite 4,5.

Ozono medicale: Fondamenti

Il trattamento con ozono in medicina è un trattamento emergente

per le patologie che coinvolgono squilibrio

redox, ipossia cronica, infiammazione e

deficienze immunitarie. L'obiettivo è provocare

una "micro-ossidazione" controllata e innocua che

modula i sistemi antiossidanti (Figura 1) 6.

Il trattamento sistemico con ozono viene somministrato principalmente

attraverso due vie: endovenosa indiretta, o ozonizzazione del sangue secondo la nomenclatura proposta dalla

WFOT (Federazione Mondiale dei Terapisti Occupazionali)

e insufflazione rettale 7. Nel primo

caso, una piccola quantità di sangue viene prelevata dal

paziente, trattata con una miscela di ozono diluito in

ossigeno e reiniettata al paziente. Nel secondo

caso, l'insufflazione rettale di ossigeno e ozono

viene effettuata direttamente nel retto mediante un apposito

catetere. L'obiettivo, in entrambi i casi, è quello di accelerare

la risposta metabolica cellulare al fine di ottenere

la guarigione delle lesioni, migliorare il rilascio di ossigeno ai

tessuti e modulare il sistema immunitario 6,8.

Esistono inoltre altri due metodi non sistemici

per somministrare l'ozono medicale:

 l'infiltrazione topica e quella sottocutanea. Nel primo

caso, viene somministrato mediante oli ozonizzati

e nel secondo caso viene somministrato direttamente

nella regione dolorante mediante infiltrazione diretta

e normalmente sotto guida ecografica. Poiché

questo tipo di somministrazione è solitamente piuttosto dolorosa, prima

di eseguirla, il paziente viene sottoposto ad anestetici locali

come la mepivacaina 8

Applicazioni mediche dell'ozono

Attualmente, sono note molteplici applicazioni cliniche

dell'ozono medicale grazie alle sue proprietà antinfiammatorie, antiossidanti, immunostimolanti e

germicide.

Nel campo delle patologie muscoloscheletriche, il suo utilizzo

è ampiamente documentato nel trattamento di ernie

discali, lombalgia acuta e cronica, artrite,

artrosi e tendinopatie. Nelle patologie vascolari,

numerosi studi e revisioni sistematiche ne hanno

supportato l'utilizzo nell'arteriopatia periferica,

nell'insufficienza venosa cronica e nel piede diabetico.

In odontoiatria, dermatologia e oncologia, il suo

uso complementare è ampiamente giustificato per

migliorare la qualità della vita durante i trattamenti

convenzionali e per supportare l'affaticamento e il dolore.

Effetto biologico generale

Le reazioni dell'ozono nell'organismo portano alla produzione

di specie reattive dell'ossigeno, principalmente perossido

di idrogeno (H2

O2

) e prodotti dell'ossidazione dei lipidi.

La maggior parte dell'H₂O₂ viene sequestrata dagli eritrociti,

che vengono attivati ​​per migliorare l'apporto di ossigeno

ai tessuti. I prodotti dell'ossidazione lipidica attivano

Il pathway NRF2, che regola positivamente l'espressione di

geni situati nella regione del DNA chiamata Elementi di Risposta Antiossidante

9,10. Numerosi studi preclinici

hanno dimostrato che, regolando il sistema redox,

stimola la produzione di enzimi antiossidanti endogeni

come la glutatione perossidasi

e la superossido dismutasi. Inoltre, è

noto da altri autori che l'ozono medicale

svolge una funzione protettiva e germicida generale,

inattivando batteri, virus e funghi mediante l'ossidazione

di membrana e delle proteine ​​6.

Gli effetti descritti sulla funzione immunomodulatoria

sono incentrati sulla proliferazione di

citochine (interferone, fattore di necrosi tumorale e

interleuchine), mentre il miglioramento dell'ossigenazione

e della perfusione tissutale è dovuto al rilascio di ossigeno

dall'emoglobina e alla funzione mitocondriale 6.

Effetti avversi e controindicazioni dell'ozono

Gli effetti biologici sopra descritti si ottengono

con specifiche concentrazioni terapeutiche, poiché è

stato dimostrato che a dosi elevate o inadeguate,

l'ozono potrebbe non avere gli effetti desiderati 8.

Convenzionalmente questo farmaco è considerato sicuro

e con pochi effetti avversi, tuttavia, sono stati descritti rari

sintomi associati al tipo di somministrazione.

Quando l'ozono viene iniettato, il

paziente può avvertire dolore, bruciore o lividi

e infiammazione locale. Tuttavia, secondo gli

autori, questi sintomi sono più correlati alla

tecnica di somministrazione che all'azione del

farmaco. In soggetti sensibili, sono stati segnalati casi di vertigini e

lieve nausea, con sintomi che

scompargono entro poche ore 6,8.

Sebbene non siano stati osservati gravi effetti avversi,

esistono alcune controindicazioni assolute

per la somministrazione di ozono. Nei pazienti con deficit di G6PD, ipertiroidismo grave, malattie della coagulazione

del sangue o che hanno subito recenti episodi di emorragia cerebrale o infarto miocardico acuto,

il suo uso non è raccomandato.

Trattamento sistemico con ozono nella fibromialgia e

COVID-19 persistente

La fibromialgia è una malattia immunoinfiammatoria cronica significativamente limitante, i cui sintomi principali

sono dolore cronico, affaticamento cronico, sonno non ristoratore

e deficit cognitivi. Attualmente, non esiste un trattamento completamente

efficace 10.

La sua eziopatogenesi è complessa e non è

associata ad alcuna infiammazione o lesione visibile o

rilevabile con test clinici, il che rende difficili la diagnosi

e il trattamento. Tuttavia, numerosi autori

hanno suggerito e osservato uno squilibrio redox sottostante

nei pazienti affetti. Dal punto di vista

terapeutico, attualmente non esiste un unico

percorso che possa essere corretto, quindi l'approccio

deve essere multidisciplinare e mirato al trattamento dei

sintomi piuttosto che della patologia 11.

Grazie alle caratteristiche antinfiammatorie sistemiche

dell'ozono, sono stati condotti numerosi studi

su pazienti fibromialgici, ottenendo

risultati incoraggianti e molto promettenti, soprattutto in

aspetti quali dolore, sonno, acuità mentale e affaticamento.

Diverse revisioni mostrano una buona tollerabilità al trattamento con ozono

e miglioramenti clinici, funzionali, analitici e

radiologici nei pazienti fibromialgici

sottoposti a trattamento con ozono 10,11.

Poiché da un lato sia la fibromialgia che il

COVID-19 lungo sono sindromi complesse determinate

da una sovrapposizione sintomatica, in particolare in termini di affaticamento, dolore cronico

e sintomi cognitivi, dall'altro, entrambe

le malattie sono scatenate da processi virali e, infine,

l'inflazione sistemica è una caratteristica comune di entrambe,

le strategie terapeutiche potrebbero trarre beneficio da un approccio

condiviso.

Attualmente, sono stati trovati solo tre studi sull'uso

dell'ozono medicale, somministrato tramite ozonizzazione del sangue,

ex autoemoterapia, in pazienti con COVID-19 persistente, tuttavia, i miglioramenti sono

significativi, in entrambi gli studi, soprattutto per quanto riguarda dolore, affaticamento

e capacità funzionale. Secondo He et al. 12, la combinazione del

trattamento convenzionale con ozono medicale non solo

ha migliorato i sintomi nei pazienti con PASC in modo più

efficace rispetto al solo trattamento convenzionale, ma

non sono stati osservati effetti avversi, il che promuove

l'ozono medicale come nuova opzione terapeutica per questa

condizione. Tirelli et al. 13, analogamente, hanno osservato in

un campione di 100 pazienti con COVID persistente

sottoposti a trattamento con ozono, che il 67% ha recuperato

la normale funzionalità e ha mostrato un miglioramento del dolore

e del fastidio sotto forma di affaticamento associato alla sindrome post-acuta da COVID-19, indipendentemente dal sesso e

dall'età. Infine, Soldatenko et al. 14, su un campione di

140 pazienti, hanno osservato che il gruppo sottoposto

a trattamento con ozono come coadiuvante al trattamento farmacologico

ha mostrato una significativa riduzione dello stress ossidativo

e un notevole miglioramento dello stato mentale,

con il 95% dei pazienti nel gruppo trattato con ozono

che ha riscontrato una risoluzione completa o quasi completa

dei sintomi clinici associati al COVID-19 lungo,

senza effetti avversi descritti. Questi risultati

suggeriscono che il trattamento sistemico con ozono può essere una

strategia efficace e patogeneticamente rilevante per la

gestione ambulatoriale completa della sindrome post-acuta

da COVID-19.

Sulla base di quanto sopra, l'ozono medicale potrebbe contribuire a migliorare la qualità della vita e a favorire

la risposta immunoinfiammatoria dei pazienti con

COVID-19 persistente.

Pertanto, proponiamo di condurre uno studio pilota aperto

per valutare l'efficacia, la tollerabilità e

le variazioni biologiche e termografiche del trattamento con ozono

per insufflazione rettale come trattamento aggiuntivo

nei pazienti con COVID-19 persistente.

Conclusione

La letteratura citata suggerisce la necessità di approfondire

quest'area attraverso nuovi studi sperimentali

che possano giustificare in modo più convincente

la relazione tra le caratteristiche cliniche associate

a questa condizione cronica e gli effetti del trattamento

con ozono medico.

RAQUEL SACRISTÁN PÉREZ1 ,

 ALESSIO CABIZOSU1 , 

MARÍA JOSÉ MARTÍNEZ VIVAS2 , 

FRANCISCO-JAVIER HIDALGO TALLÓN2 

1 THERMHESC Group, Chair of Ribera Hospital de Molina, San Antonio Catholic University of Murcia (UCAM); Murcia, Spain 

2 Chair of Ozone Therapy and Chronic Pain at the San Antonio Catholic University of Murcia (UCAM); Granada, Spain